Moderna时代：mRNA疫苗的过去、现在和未来
本文节选自“The Moderna Era: The Past, Present, and Future of mRNA Vaccines”，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
Pfizer-BioNTech和Moderna各自推出其COVID-19疫苗一年多的时间里，信使核糖核酸 (mRNA) 一词开始进入人们共同的话题。此后，mRNA技术成为了公众关注的焦点，行业共识表明，它不会很快“消失”。
一个传奇的过去
虽然mRNA疫苗在公共卫生领域的首次亮相可以被认为标志着疫苗学的一个新时代，但mRNA已经被密切研究了近50年。总部位于美国马萨诸塞州的Moderna Therapeutics，以其突破性的无细胞Spikevax疫苗而闻名，于2010年以Moderna(“modified mRNA”的缩写) 开始其商业之路。到2015年，该公司已经筹集了10亿美元，并将重心转移到疫苗上。
一年后，Moderna获得了2亿美元资金，在马萨诸塞州波士顿建立了一个疫苗生产设施。公司还启动了肿瘤疫苗的开发工作。该项目始于将Moderna的疫苗技术与默克的Keytruda (pembrolizumab 结合的研究。
2017年，《金融时报》曾报道Moderna的市值可能高达50亿美元，2018年，该公司通过首次公开募股(IPO)筹集了6.043亿美元，使其市值超过80亿美元。
两年后，Moderna率先投入了COVID-19疫苗的竞赛。其mRNA疫苗候选项目迅速成为领跑者之一，并开始与Catalent、Lonza、和Laboratorios Farmacéuticos Rovi等合同开发和制造组织（CDMO）达成合作，以支持其生产活动。
“生命的软件”
现在的担忧
2020年12月，美国食品和药物管理局(FDA)给予了Spikevax疫苗紧急使用授权(EUA)。现在，Moderna计划到2022年生产30亿剂这种产品，此外，在其管线中还有其它37个开发项目，其中22个已经进入临床研究阶段。该公司还在开发第二种COVID-19候选疫苗，其将在冰箱温度下保持稳定，使其比目前可用的产品更容易分发和管理。
显然，mRNA技术不是一夜之间获得成功的，而是一个漫长的发展历程的一部分。Neal Gordon (生命科学咨询公司BDO的董事总经理) 观察到，“说mRNA是突然出现的，在大流行之前没有人对它进行研究，这将是一种误导” Gordon将基于mRNA的药物的快速商业开发和成功归功于“政府提供的大量资金，这些资金将想法转化为产品。”
然而，迅速扩大规模并非没有障碍。Gordon问道:“你如何生产供应世界所需的(疫苗)数量？我们是否能够获得所有的原料和成分来制备疫苗？这些东西供应充足吗？”关于稳定的供应链，“疫情表明，并不存在。”
随着各公司加大了COVID-19相关产品的生产力度，生物制药行业开始对原材料短缺感到警惕。例如，对一次性系统需求的增加引发了对供应短缺的担忧，供应商已经投入巨资来扩大其生产能力。其中一个例子是Pall在2021年1月宣布在一次性使用产品需求的支持下计划投资1.14亿美元，以扩大产能。其它供应商也纷纷效仿。
今年年初，Moderna表达了对原材料供应的担忧。在1月份举行的第39届JP Morgan年度医疗健康在线会议上，首席执行官Stéphane Bancel强调，尽管Moderna试图“推动公司今年向公众提供10亿剂疫苗”，但材料的潜在短缺可能会推迟生产。Bancel解释说:“有时人们混淆了产能和供应。”他补充说，“我们有能力在2021财年提供10亿剂疫苗”，但“材料供应紧张，因为没有人预料到这场大流行。”自去年2月以来，我们一直与我们的主要供应商密切合作，以便他们能够开始投资以达到所需的产能。”
在候选产品商业化的过程中，另一个典型的挑战是招募患者进行临床研究。然而，Gordon解释说，“鉴于人们对这场大流行的认识及其严重性，以及完成这些研究的必要性，招募COVID-19相关试验的参与者并不困难。”
认为COVID-19 mRNA疫苗没有遇到阻力是幼稚的。除了生产和供应问题，社会问题也在发挥作用，全球各地的反疫苗团体走上街头，对疫苗犹豫不决的个人受到社交媒体和一些新闻媒体的影响。这种阻力背后的一个因素是这种疫苗的迅速开发和大规模生产。“这是一种普通的恐惧，不一定与mRNA有关，”Gordon说，“我认为它与任何新事物有关，对于那些不熟悉生物学的人来说，mRNA技术肯定看起来是全新的 - 在某些方面确实是。”
Gordon继续说：“人们有合理的权利质疑COVID-19疫苗的研发速度。你告诉我们 - 我们也知道 - 研发一种针对人体的产品需要几年的时间，无论是疗法还是疫苗。这件事怎么能做得这么快？”Gordon解释说，有些人会得出这样的结论:“肯定有一些捷径”使速度得以实现。然而，当你深入研究细节时，就会发现事实并非如此。还有一些瓶颈和发展。其中之一是开发生产技术和方法，以确保规模化的生产。”
Gordon解释说，没有走捷径，但是获得的资金数额意味着疫苗公司能够以比以前更快的速度开发他们的产品。“我们的工作不是说服人们去接种疫苗，但我认为，在个人层面上，一个重要的考虑因素是对风险-回报的考量。问题是，相对于被感染的风险，mRNA疫苗 - 或任何疫苗 – 的风险有多大？从严格的技术角度来看，使用mRNA比基因治疗的风险更小。”
图1.各家公司处于临床前和临床开发中的预防性mRNA候选疫苗的数量（来源：Pharmaprojects Database，2021年10月）。
疫苗未来
与辉瑞-BioNTech Comirnaty疫苗一样，Moderna的Spikevax产品帮助验证了mRNA技术的概念。继而，许多公司开始进一步投资于mRNA，因为对他们来说赌注不是那么大。
最近的例子包括赛诺菲 (Sanofi)，该公司于2021年8月以约32亿美元的总股权价值收购了Translate Bio。这家法国制药巨头还将继续每年投资4.75亿美元，建设其所称的“mRNA卓越中心”，以加速下一代疫苗的研发。
Seqirus在流感领域通过其基于鸡胚和细胞的产品组合而闻名，今年8月，该公司加大了开发基于mRNA的流感疫苗的努力。该公司表示，计划建立大规模生产能力，以支持生产自扩增信使RNA(sa-mRNA)。
同月，Ginkgo Bioworks宣布，它与Aldevron于2021年早些时候建立的合作关系，推动了mRNA的突破，其新的制造方法被证明比之前的工艺效率高10倍。Patrick Boyle (Ginkgo可重复利用生物资产Codebase投资组合负责人)表示:“虽然目前mRNA生产最明显的用途是抗击COVID-19，”Ginkgo希望专注于为“整个行业提供一个广泛的平台”。Boyle补充说:“时间会告诉我们对特定类型的mRNA成分的需求是什么样子的，但我希望这项技术将使这些类型的疫苗能够得到更广泛的传播。”
由Pharma Intelligence 提供的图1和图2显示，有49种mRNA预防性疫苗在临床开发中。Moderna拥有13个临床候选产品，领先于其它所有公司。
图2. 按药物开发阶段，已达到或超过临床开发的预防性mRNA候选疫苗数量 (来源：Pharmprojects Database，2021年10月)
虽然mRNA疫苗通过目前的COVID-19疫苗的成功获得了验证，但mRNA疫苗的未来将不仅局限于冠状病毒大流行。随着大量的资金和公司在全球范围内支持他们的mRNA工作，这种产品类型的未来看起来很光明。“它绝对会一直存在下去，”Gordon说。“我喜欢将其视为与任何其它类型的平台技术一样。它不属于一家公司；这是生物学的一个基本方面。”
原文：M.Nelson, The Moderna Era: The Past, Present, and Future of mRNA Vaccines. Bioprocess International, 2021.
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